在汉武帝初登帝位之际，一次对匈奴的战役中，汉军捕获了一些敌兵。通过对这些俘虏的审讯，汉武帝了解到，在敦煌和祁连山脉周边存在着一个名为大月氏的游牧民族。大月氏曾与匈奴因争夺领土爆发冲突，不幸的是，大月氏屡战屡败，其国王甚至惨遭匈奴老上单于杀害，头颅被制成酒器，国力由此衰弱，人口锐减。迫于无奈，大月氏被迫西迁，既是为了避开匈奴的追击，也是伺机复仇。汉武帝得知这一情况后，敏锐地意识到与大月氏联手抗击匈奴的可能性，于是决定在全国范围内招募贤才，寻求出使西域，与大月氏建立联系的使者。
就在这个时候，一位名叫张骞的勇士主动请缨，表示愿意承担出使西域的重任。汉武帝对他的胆识颇为赞赏，遂任命他率领一支百人队伍踏上了出使之路。此外，为了确保旅途顺利，汉武帝还指派了一位归附汉朝的胡人堂邑父作为向导同行，因为他通晓西域诸国语言，熟识路径。
公元前139年，张骞一行人从陇西（今日甘肃临洮一带）启程，向西挺进，穿越河西走廊。然而，这条走廊现已成为匈奴的势力范围，自大月氏撤离后，更加为匈奴所掌控。张骞虽急切希望尽快穿越这片危险区域，但仍未能逃脱匈奴骑兵的搜索，全队人马不幸被捕，被押至匈奴王庭所在地（大约位于今内蒙古呼和浩特附近），觐见了当时的匈奴首领军臣单于。
军臣单于深知汉朝试图联合大月氏对抗匈奴的意图，因此决不允许张骞完成使命。他决定软禁张骞一行人，即便汉朝将来再派使者出使西域，也会因途径匈奴领地而遭到拦截。军臣单于自信满满地认为，只要控制住张骞，就等于扼住了汉朝与西域沟通的咽喉。
为了使张骞放弃出使西域的想法，安心留在匈奴，军臣单于采取了一系列策略，甚至为其安排了一位匈奴女子为妻，两人还育有子女。尽管身处逆境，张骞表面看似服从匈奴的安排，但内心始终铭记着汉武帝赋予的重任，矢志不渝地要抵达大月氏。他在匈奴部落内小心谨慎地生活，一方面示意同伴们顺应匈奴的安排，另一方面暗中寻找逃离的机会。
历经十年磨砺，直到公元前129年，张骞在匈奴社会中的生活让匈奴人逐渐放松了警惕，单于相信张骞已然放下前往大月氏的念头，甘愿在草原荒漠中平静度日。某日，张骞瞅准匈奴戒备松弛的良机，果断带领使者团队逃离了匈奴王庭。他们在匈奴生活多年，或多或少学会了匈奴语，且装扮成匈奴人模样，一路未引起他人怀疑。凭借着对西域地形的深入了解，张骞一行快速穿越了匈奴的领土边界。
脱险后，张骞才获知大月氏已因乌孙与匈奴的侵扰而迁徙至更远的西部地区，在原大夏国故地安居。由于新的目的地距离遥远，且携带的粮食和水源有限，张骞决定先寻求西南方向的大宛国的帮助。
他们沿塔里木河向西进发，途经库车、疏勒，翻越葱岭，历时十数日终抵大宛（今乌兹别克斯坦费尔干纳盆地）。艰难旅程中，不少使者因极端恶劣的沙漠环境而丧命，幸得堂邑父擅长狩猎，得以维持生存。
大宛国王在了解张骞等人的遭遇后，答应协助他们抵达大月氏。张骞感激不尽，许诺回国后会禀明汉武帝，回馈大宛丰厚的礼物和财宝。大宛国王久闻汉朝富饶强大，一直渴望与其建立友好关系，却碍于匈奴阻隔难以实现，张骞的到来无疑为大宛打开了一扇希望之门。不久，大宛国派出随从和翻译，陪伴张骞经过康居（今乌兹别克斯坦和塔吉克斯坦境内），在康居王的帮助下，他们最终到达了大月氏。
然而，当张骞向大月氏传达汉武帝的想法时，却遭到了拒绝。大月氏如今所居之地环境优越，远离乌孙和匈奴，和平生活使其忘却战争创伤，不愿再涉险夺回旧土；同时，大汉与大月氏之间遥远的距离意味着即使汉朝军队前来支援也需要长时间，而匈奴却随时可能发动袭击。张骞并未轻易放弃，他选择在大月氏逗留一年，试图说服大月氏国王，但终究未能达成联盟。
公元前128年，失望的张骞告别大月氏，踏上回归汉朝的漫长旅途。为了避免再次落入匈奴之手，他选择从塔里木盆地南部绕行，途经莎车、于阗（今和田）、鄯善（今若羌），直抵羌人的领地。不幸的是，羌人的土地也被匈奴占领，张骞及其部分使者再次被匈奴骑兵抓获，又被囚禁一年。
公元前126年，匈奴内部发生争斗，军臣单于去世，左谷蠡王伊稚斜与太子于单陷入冲突，张骞抓住这个混乱时机，携同堂邑父与妻儿成功逃脱，历经艰辛，终于返回了汉朝。
张骞此次出使西域，历时十三载，出发时百余人，归来仅剩张骞和堂邑父，其间遭遇了无数困苦磨难，包括长期被匈奴囚禁。虽然他未能完成汉武帝交付的联盟任务，但其壮举对西域与汉朝的关系产生了深远影响。自古以来，西域诸多民族由于地理遥远而与中原较少联系，张骞首次出使西域，将汉朝的信息传播至各地，促使西域各国与中原往来逐渐频繁。张骞回朝后，详尽报告了西域各国的位置、特产、城市及路线，为日后开辟丝绸之路奠定了重要基础，这也是关于西域地理风貌的第一份详尽记录。
汉武帝听取了张骞带回的西域情况汇报后，册封他为太中大夫，封堂邑父为奉使君，并赏赐大量财富。在大月氏期间，张骞曾了解到蜀郡西南有一条通向身毒（今印度）的道路，并可通过此道直达大夏。他上书汉武帝，表示愿意开辟这条西南通道，汉武帝给予了大力支持，派遣多支队伍分别向身毒进发。然而，在昆明地区，张骞一行遭到当地人的阻挠，无论如何都无法通行，只得折返长安。尽管未能成功开辟新线路，张骞沿途搜集了许多宝贵的地方情报，也算是有所收获。
张骞随后随大将军卫青出征匈奴，建功立业，被封为博望侯；但随后与李广共同讨伐匈奴时，因延误军期被贬为平民。公元前119年，为了联合乌孙抵抗匈奴，汉武帝再次任命张骞为中郎将，率三百人携带大量物资出使乌孙。抵达乌孙后，张骞遣使者分别前往大月氏、大宛、康居、大夏国等国家，传递汉武帝希望与之友好的信息，各国纷纷派使者随张骞回访长安。
公元前114年，张骞离世，西域各国闻讯皆表示哀悼。由于张骞在西域享有极高威望，后来的汉朝使者常以其博望侯的名义与西域各国交往。张骞出使西域，不仅打通了中原与西域的交通道路，引进了西域特产丰富了中原人民生活，更在世界历史上留下了深刻的印记。