刘备派遣吴班、冯习率领四万精兵部队夺取峡口，攻入吴境。
吴班、冯习彼此呼应在巫地先后击破吴军李异、刘阿部，占领姊归。
为防止大魏乘机袭击，刘备还派镇北将军黄权率一军驻扎长江北岸，又派遣昭文将军伊籍带细作到武陵活动，争取当地部族首领沙摩柯起兵协同蜀汉大军作战。
孙权求和未果只得奋起应战，任命右护军、镇西将军陆逊为东吴兵马大都督。
统率朱然、潘璋、韩当、孙桓等部共十五万军抵御蜀军；同时派遣吕范北上结好曹操，以避免两线作战。
蜀刘兵势甚大，孙权只调拨来了十五万兵马，其中的七万乃是荆州投降守军，实质孙权仅调拨给了他不足八万兵甲。
面对这种情况，陆逊仔细分析了双方的兵力、士气及地形诸多条件，随之指出刘备兵势强大、居高守险、锐气正盛、求胜心切。
吴军只能采取了骄敌退兵策略，暂时避开蜀军的锋芒，再伺机破敌。
诸多武将自然不赞同他的说法，于是陆逊只得耐心说服并奏请孙权的支持，随后孙权赐下宝剑一柄以镇军心。
刘备大军气势如虹，一日推进百余里。
陆逊率军一直后撤到夷道、猇亭一线。
然后陆逊严令不准再退，转为防御，遏制蜀军的继续进兵。
自此吴军完全退出了高山峻岭地带，把兵力难以展开的数百里长的山地全部留给了蜀军。
此间陆逊也是饱受重压的，东吴声讨质疑之声一直都是涛潮不绝。
可是，陆逊依旧坚守不战、避蜀锋芒，最后刘备大军推进愈来愈慢，直至演变成了对峙局面。
刘备命吴班、陈式的水军进入夷陵地区，屯兵长江两岸。
次月，刘备亲率主力从秭归进抵猇亭，建立了大本营。
此时，蜀军已经深入吴境三百多里，由于开始遭到吴军的扼阻抵御，于是大军东进的势头骤然停顿下来。
在吴军扼守要塞、坚守不出的情况下，蜀军不得已乃在巫峡、建平至夷陵一线数百里地上设立了几十个大营寨。
期间刘备为调动陆逊出战，命令前部都督张南，率部分兵围攻驻守夷道的孙桓。
孙桓乃是孙权侄儿，所以吴军将军纷纷要求出兵救援。
但陆逊深知孙桓深得士众之心，且夷道城坚粮足坚决拒绝分兵援助。
刘备围点打援的计谋不成，随后又先后设计多谋，欲引陆逊出兵。
但陆逊非常沉得住气，就是不予理睬。
蜀军远征，战线纵深拉的过长导致补给困难，而且又不能速战速决，再加上入夏以后，天气炎热以至于蜀军锐气渐失、斗志涣散松懈。
夏日酷暑难耐、刘蜀大军取水困难，抱怨哀声此起彼伏。
刘备为舒缓军士酷热之苦，令水军舍舟移驻岸上、命大军将军勇设于深山密林里，依傍溪涧、屯兵休整，准备等到秋后再行发动进攻。
于是，出现了蜀汉大军安营扎寨连绵七百余里以避暑热。
刘备移营之时，东吴诸将在程普、韩当几名老将带领下请命相袭。
陆逊好言相劝不能阻，无奈取出孙权钦赐宝剑，才将此事按压下去。
事后三日，陆逊邀程普、韩当二将一同登山观敌阵，陆逊手指前方密林处说道：“我料刘备伏兵尽皆在此，若我军冒然出击必中埋伏！”
程普、韩当不信，脸上满是不屑神情，但眼睛却死死盯着前方山林张望。
两个时辰之后，刘备大军终于全部移营完毕离开，那片山林之中竟然随之一阵响动，一大股人马，垂头丧气的自内行出，随最后一批移营部队一起离去。
当刘备伏兵尽出离去后程普、韩当互看一眼然后齐齐转头看向陆逊。
这时陆逊却早已上马准备离去了。
程普不禁开口赞道：“陆伯言果然智将也！”
韩当轻轻摇头回道：“年轻有为，我等老朽不得不服……不得不服啊……”
程普点头不语，随后二人上马汇合陆逊一同下山离去。
之后程普、韩当四传陆逊之能，此后东吴军中再无敢言不服者。
两日后，陆逊忽然召集众将大帐议事。
东吴军团终于要开始反击了，陆逊命军兵分两处。
每处兵马皆携带大量茅草、火油等易燃之物，然后一同攻向蜀军。
东吴军士近乎人手一把茅草，到达蜀军营垒时边放火边猛攻，战事方起刘蜀大营内便处处燃起熊熊烈火！
蜀军营寨的木栅和周围树木，因为天气干燥极为易燃，故此火势。
迅速在各营蔓延，蜀军大乱无心再战，陆逊率吴军连破四十余营，杀的刘备溃不成军。
东吴同时利用水军，截断蜀军长江两岸的联系，战乱之中蜀军将军张南、冯习、及武陵部族首领沙摩柯等阵亡，杜路、刘宁等无胆将领卸甲投降。
刘备率残军往夷陵西北马鞍山屯驻，奢望能够环山据险防守。
陆逊见状冷笑之中，挥剑指挥大军合围、四面同攻，又歼灭蜀汉数万兵马。
至此，蜀汉溃不成军，全线溃败，车马船舶和其他军用物资丧失殆尽。
刘备慌乱之中乘夜突围，逃至石门山又遭遇孙桓部队，一番混战之后刘备几乎被擒，幸得后卫将军傅彤以命相抵才救其脱险。
后赖驿站驻兵和败退残兵焚烧铠甲衣物，堵塞山道刘备才得以摆脱追兵。
刘备历经百难才终于逃入永安城中。
孙权这边与刘备打的火热，曹操又怎会放过如此良机。
诸葛亮亦挥军南站与黄权对峙长江岸边，刘备兵败黄权被困三月最终无奈率众投降魏国。
刘备逃入永安城中，吴军将领都强烈进言乘胜追击攻入蜀地，但陆逊忌惮北方曹操浑水摸鱼、袭击吴土，所以强行令止进兵、撤并固守各要。
不久后曹休、张辽二人果然率军窥视吴国边塞，可惜吴军早有准备，所以二人并未冒险进攻。
刘备进入永安城中便一病不起，诸葛亮、李严奉命前来伺候。
刘备靠着最后一丝残喘托孤二人，命丞相诸葛亮监国、尚书令李严辅政，立太子刘禅为皇帝。
诸葛亮、李严护运刘备遗体归成都，随后太子刘禅即皇帝位，改年号建兴。