蕲邑之战的惨败和项燕的战死，如同抽掉了楚国的脊梁。曾经带甲百万、雄踞南方的泱泱大国，此刻已元气大伤，门户洞开。王翦挟大胜之威，挥师南下，几乎未遇像样的抵抗，便于秦王政二十三年（公元前224年）攻破楚国都城寿春（今安徽寿县），俘虏了楚王负刍。
曾经繁华的楚王宫，如今已是一片混乱和凄凉。象征着楚国八百年历史的礼器、典籍散落一地，宫人们四散奔逃。楚王负刍面色灰败，被秦军兵士押解着，走出了他熟悉的宫殿，走向未知的俘虏生涯。
然而，楚国的抵抗并未随着国都的陷落和国君的被俘而彻底终结。在广袤的楚地，尤其是江东（长江下游以南，太湖流域一带，楚国核心区域之一），抵抗的火焰仍在燃烧。
项燕的儿子项梁，在父亲战败前便被派往江东募集兵勇，联络各地抗秦力量。听闻寿春陷落、父亲殉国的噩耗，项梁悲愤填膺，他在吴中（今江苏苏州）一带，利用项氏家族在当地的巨大声望，迅速聚集了一批忠于楚国的力量，其中就包括他年仅二十余岁、却已展现出不凡气魄的侄子——项羽。
与此同时，一部分从蕲邑战场和寿春突围出来的楚国残军，以及各地不愿降秦的贵族、豪杰，也纷纷渡江南下，汇聚到项梁麾下。他们打出“复楚”的旗号，拥立流落在民间的楚国王室后裔（一说为楚怀王之孙熊心）为新的楚王，史称“楚后怀王”，以盱眙（今江苏盱眙）为临时都城，继续抗秦。
消息传到已进驻寿春的王翦军中。此时王翦正忙于稳定楚地核心区域，设置郡县，安抚归降的楚国王公大臣。听闻项梁在江东另立朝廷，他并未感到意外。楚国疆域辽阔，民风强悍，有此残余实属正常。
“项梁，不过收拢败卒，苟延残喘耳。”有部将不以为意，“待我军休整完毕，渡江一击，必可荡平！”
王翦却缓缓摇头，目光扫过巨大的楚地舆图，落在长江天堑之上：“江东，乃楚之腹心，项氏根基所在。项梁此人，颇有谋略，非等闲之辈。其麾下虽多为败卒和新募之兵，然哀兵必胜，且据有长江之险，不可小觑。若让其站稳脚跟，整合力量，必成心腹大患。”
他深知，必须趁其立足未稳，彻底铲除。
“李信、蒙武！”王翦点将。
“末将在！”
“命你二人，各率五万精兵，分路扫荡淮南、江北残余楚军，确保我军侧后安全，并筹集渡江船只！”
“诺！”
“其余各部，随本将军筹备粮草，训练水战，待时机成熟，即刻渡江，平定江东！”
王翦的策略依旧稳健，先肃清外围，再图核心。秦军这架战争机器再次高效运转起来。李信、蒙武勇猛善战，迅速扫平了江北地区的零星抵抗。同时，大量的舟船被征集、建造，来自秦国关中、巴蜀的步兵，开始在巢湖、长江北岸进行适应性水战训练。
而在江东，项梁也在积极备战。他深知秦军势大，硬拼绝非对手。他利用江东水网密布的地形，采取灵活机动的战术，不断袭扰秦军的前哨和粮队，试图延缓秦军南下的步伐。项羽更是勇不可挡，每每冲锋在前，斩将刈旗，在军中威望日隆。
然而，实力的差距是悬殊的。项梁所能组织的兵力，无论数量还是质量，都无法与王翦麾下的百战精锐相比。更重要的是，楚国大势已去，人心涣散，许多原本观望的江东大族，见秦军势不可挡，也开始动摇，暗中与秦军联络。
秦王政二十四年（公元前223年），在经过充分准备后，王翦亲率大军，乘坐数千艘舟船，在强大的弩箭掩护下，强渡长江！
尽管项梁、项羽率领江东子弟兵进行了英勇顽强的抵抗，他们在江面上与秦军血战，在岸边的丘陵沼泽地带节节阻击，给秦军造成了不小的伤亡。江东子弟，确实展现出了他们的悍勇与对故国的忠诚。
但是，在绝对的实力和王翦老辣的用兵面前，局部的英勇无法扭转全局的败势。秦军步步为营，不断压缩楚军的生存空间。接连的败仗，使得原本就兵力不足的楚军雪上加霜。最终，在一场决定性的战役中，楚军主力被王翦彻底击溃！
项梁在乱军中战死，为复兴楚国的梦想流尽了最后一滴血。那位被拥立的楚后怀王也在逃亡途中不知所踪（一说被杀）。项羽则在钟离昧等残部拼死保护下，杀出重围，不知所踪，传言其渡乌江时，见大势已去，不愿苟活，亦自刎而死（此处理解为民间传言或误传，为后续项羽不出场做铺垫，实际上项羽此时年轻，隐藏了起来，但王翦和李斯此时并不知道）。
曾经震耳欲聋的“复楚”呐喊，终究消散在江东的烟雨之中。那些怀着家国之痛、誓死抗秦的江东子弟，绝大多数血染沙场，再也无法回到他们熟悉的江南水乡。
王翦站在长江南岸，看着被肃清的战场和飘荡的秦军旗帜，心中并无太多喜悦，只有一种完成历史使命的沉重。他知道，楚国，这个最后一个能与秦国抗衡的大国，至此，已彻底成为历史。
随着楚国的灭亡，东方的齐国，已彻底成为瓮中之鳖，天下归一，指日可待。