刘邦之所以能够大胆地对章邯等人采取攻势，原因在于彼时齐国已显现出对项羽权威的挑战迹象。出身齐国贵族世家的田荣因对项羽的分封不满，废黜了项羽所立的齐王，自行称王，并高调宣称要挑战项羽的霸权。一方面，刘邦已牢固控制了关中大片领土；另一方面，齐国的动荡不安令项羽面临抉择，不知该优先平定哪一方的叛乱。在此背景下，张良适时地给项羽送去一封信函，指出刘邦仅满足于占据关中，并无意进一步扩张，而那些心怀觊觎整个江山的诸侯王才是首要解决的对象。
项羽听信张良之言，暂时放松了对刘邦的警惕，转而全力以赴地攻打齐国。正当楚军与齐军激烈交战之际，刘邦瞅准时机，以恢复义帝的名义集结诸侯联军，挥师东进，目标直指西楚霸王项羽。
汉二年（公元前205年）四月，刘邦统帅大军进攻楚国首都彭城。由于项羽率主力征战齐国，彭城守备空虚，刘邦趁机在洛阳纠集了数十万兵马，兵分多路直扑彭城。其中，曹参、灌婴和周勃率领的汉军部队成功从围津（今山东东明）渡过黄河，在定陶击败了楚军将领龙且和项佗，并迅速占领了胡陵（今山东鱼台东南）；另一路由南方绕道叶县（今河南叶县西南）、阳夏，从南面包围彭城；而刘邦则亲自带领夏侯婴等将领及诸侯王的军队，从彭城东南方向攻占外黄（今河南兰考东南），继而向东推进。期间，彭越率三万兵马归顺刘邦，刘邦大喜，封彭越为魏相，并令其攻打梁地（今河南东北部）。不久后，刘邦轻松攻入了彭城。
远在齐国前线的项羽得知彭城陷落，勃然大怒，但由于大部分兵力已被牵制在齐国战场，项羽决定孤注一掷。他集结三万精锐，星夜兼程，首先攻占了萧县，截断刘邦军队的退路，紧接着趁刘邦在彭城享乐狂欢之际发动突袭。项羽身先士卒，以一敌百，极大地激发了楚军士气，双方于清晨交战，至午间时分，汉军就被打得节节败退，刘邦带领残部退至谷水、泅水（今江苏徐州西）一带，混乱不堪的汉军在楚军的猛烈攻击下溃不成军，十多万士兵惨遭屠杀。其余汉军继续向西南方向败逃，楚军在灵璧再度形成合围，迫使十余万汉军陷入绝境，不少人纷纷跳入睢水求生。项羽原以为能就此擒获刘邦，却不料天空骤变，一场夹带沙石的狂风突如其来，刘邦趁机带着少数骑兵逃离现场。彭城之战，刘邦遭受前所未有的重创，原先与刘邦结盟的诸侯王见状纷纷被项羽的威势震慑，转而投靠楚军。
汉二年六月，韩信成功击溃了来剿灭汉军残部的楚军，刘邦重新招募兵马，在荥阳休整并积蓄力量，继续与项羽展开对抗。章邯持续与刘邦交战，至七月，终因力不能支，被刘邦击败，最后自杀身亡。
刘邦派遣使者劝诱英布背叛项羽，彭越则时常在楚军周边制造小规模冲突，令项羽疲于应对。与此同时，韩信北上攻占了魏国，魏王豹被捕，代国与赵国也随之相继灭亡。
不久后，项羽组织起了强大的反击，楚军将荥阳围困得严丝合缝，这让刘邦陷入了困境，不知如何突破重围。此时，刘邦身边的一位来自楚国的谋士陈平提出了一个关键性的计策。陈平深知项羽的得力助手范增对于楚军的重要性，建议刘邦设计离间项羽与范增的信任关系，从而削弱楚军战斗力。刘邦依计行事，散布谣言称范增与汉国有秘密联系，项羽果然再次中计，对范增产生了深深的疑虑。范增得知此事后，既愤怒又失望，声称年事已高，打算返乡养老，但在返家途中因病情恶化，不幸逝世。
范增的离去导致楚军实力受损，刘邦趁机假意向项羽投降，成功迷惑对方，最终从荥阳的重重包围中突围而出。逃脱后的刘邦与韩信联手，攻克了成皋，并迫使楚军主力撤离荥阳，转而去抵御彭越对下邳的侵扰。
公元前204年七月，楚军再次攻占了荥阳和成皋。
同年十一月，刘邦大量征召新军，联合彭越攻打雎阳（今河南商丘南），迫使项羽抽调兵力进行迎战，结果成皋再一次回到了刘邦手中，负责守城的曹咎将军在与汉军的激战中阵亡。
项羽虽然在雎阳击败了彭越，但楚军损失惨重，来不及补充物资和整备军队，便急忙赶往广武（今河南荥阳北）布防，与汉军对峙。不料，韩信和灌婴切断了楚军的退路，楚军粮草短缺，士兵衣甲不整，在这绝望的局面下，项羽被迫接受了与刘邦的议和协议，双方约定以鸿沟为界，西面为汉国疆域，东面归属楚国。
公元前203年，项羽按协议撤军。然而，刘邦在楚军撤退后并未如约回归关中，张良和陈平建议刘邦趁楚军衰弱、人心涣散之际，发动致命一击，彻底消灭楚国。项羽对此猝不及防，楚军在抵抗的同时退守至垓下。刘邦集结了韩信、彭越等众多将领，率领七十余万大军对项羽形成合围之势。
楚军经过连续的苦战，兵力锐减至十万，被汉军围困得如铁桶一般。汉军采用诱敌深入的战术，先佯装败退，引诱项羽及其骑兵追击，随后从两侧对楚军步兵进行夹击。这场战斗中，楚军损失惨重，四万多人战死，两万人被俘，项羽身边仅剩不足两万残兵败将，被迫退回垓下休整。当夜，项羽在营中与虞姬痛饮，忽闻四面楚歌之声，意识到自己已陷入绝境，不禁悲壮地吟唱出了流传千古的《垓下歌》：
“力拔山兮气盖世，时不利兮骓不逝。骓不逝兮可奈何，虞兮虞兮奈若何。”
这首《垓下歌》表达了项羽英雄末路的悲壮情怀。虞姬深知项羽接下来唯有殊死一搏，她自觉无法同行，以免拖累项羽，于是含泪告别后，毅然自刎。项羽悲痛之余，带领八百精锐骑兵突围，而这恰恰落入了刘邦的圈套，利用歌声迫使项羽主动出击。项羽一路斩杀众多汉军将领和士兵，但韩信、周勃、樊哙等人紧追不舍，项羽历经艰险，终于来到了乌江边，身边的八百勇士仅剩下二十六人。乌江亭长驾船等待，劝项羽渡江暂避，以图东山再起。
项羽仰天苦笑，对亭长说：“昔我领江东子弟数千人渡江打拼天下，今日我一人独回，即便江东父老宽恕于我，我又怎能面对自己的良心。”言毕，汉军追兵已至，项羽与剩余士兵浴血奋战，直至最后一人。项羽身负重伤，最后拔剑自刎。
公元前202年，刘邦在成功击败楚国后，封韩信为楚王，封彭越为越王。众人一致请求刘邦登基称帝，实现江山一统，刘邦最初谦让推辞，但在部下的强烈劝说下，考虑到天下安宁与百姓福祉，最终答应了众人的请求。
公元前202年二月，刘邦在定陶正式登基，建立了汉朝，开启了中国历史的新篇章。